דוח לתכנית מחקר מספר 668-0063-06


היפוקלצמיה תת קלינית אחרי המלטה


מוגש לקרן המדען הראשי במשרד החקלאות ולהנהלת ענף החלב ע"י:
דר. חן גילד, החקלאית
דר. ניר אלפרט, החקלאית
דר. מיכאל ואן סטראטן, החקלאית

 


הממצאים בדו"ח זה הינם תוצאות ניסויים.

 

תקציר
קדחת חלב הינה מצב מטבולי המתרחש בפרות חלב גבוהות תנובה בעיקר ביממה שלאחר ההמלטה. המחלה מתאפיינת בירידה מהירה ברמות הסידן בדם. כמעט כל הפרות הבוגרות סובלות מרמה מסוימת של ירידה ברמת הסידן  (היפוקלצמיה) ביממה הראשונה לאחר ההמלטה בזמן שמערכות הגוף מסתגלות לדרישות הסידן ליצור חלב. בחלק מהפרות הפרשת הסידן לחלב גורמת לרמות הסידן בדם לרדת מתחת לסף הפוגע בתפקוד מערכת שרירי השלד ועקב כך למופע הקליני הידוע בשם קדחת חלב. לתופעה ביטוי קליני המתחלק לשלוש דרגות ומופע תת קליני. בספרות המדעית ניתן למצוא קשר בין ההיפוקלצמיה התת קלינית לשכיחות מחלות ההמלטה וכתוצאה מכך לפגיעה כלכלית.
בחלקים נרחבים של ארה"ב ובמספר מדינות אירופאיות מקובל לחשוב שהנזק של המחלה התת קלינית גדול ולכן נהוג להשתמש בתוסף מזוני יקר הידוע בשם "מלחים אניוניים" אשר מטרתם להוריד את שיעור התחלואה. בישראל נהוג לנטר רק את התופעה הקלינית.
מבדיקות שערכנו במספר משקים קיבוציים נמצא שהתופעה התת קלינית מתרחשת במשק הישראלי באחוזים לא מבוטלים ומכאן עלה הצורך לבחון האם לתופעה התת קלינית יש השפעה על מחלות המלטה, מדדי פוריות וחלב ברפת החלב הישראלית.
השערת האפס היתה כי שיעור מחלות המלטה, מדדי פוריות ומדדי חלב אינם שונים בין פרות עם היפוקלצמיה תת קלינית לבין פרות נורמוקלצמיות
במהלך הניסוי נדגמו 634 פרות בוגרות מחמישה משקים שונים במועד ההמלטה ונבחן הקשר בין היפוקלצמיה תת קלינית לבין שיעור מחלות המלטה, מדדי פוריות ותנובת חלב.
לא נמצא קשר בין היפוקלצמיה תת קלינית לבין שיעור מחלות המלטה, מדדי פוריות ותנובת חלב כללית ולכן אנו מעריכים כי במשק הישראלי אין הצדקה להכנסת השימוש במלחים אניוניים באותם משקים בהם רמת קדחות החלב היא בגדר הנורמה.
 
מבוא ותיאור הבעיה:
היפוקלצמיה הינה תופעה ידועה המתרחשת בפרות חלב גבוהות תנובה בעיקר ביממה הראשונה שלאחר ההמלטה. לתופעה ביטוי קליני, המתחלק לשלוש דרגות וכן מופע תת קליני. בספרות המקצועית ניתן למצוא קשר בין רמות הסידן בהמלטה לשכיחות מחלות ההמלטה וכתוצאה מכך השפעה על מדדי הפוריות של אותן פרות.להשפעה זו יש כמובן השלכה כלכלית.
רמת הסידן בדם נשמרת ע"י מערכת שיווי משקל הפועלת דרך שני הורמונים עיקריים, ויטמין D פעיל וכן PTH. בסמוך למועד ההמלטה הדרישה לסידן עולה בצורה חדה עקב התחלת ייצור החלב. המערכת מגבירה את ספיגת הסידן מהמעיים וניוד סידן ממאגרים. בחלק מהמקרים המערכת לא מצליחה לנייד את כמות הסידן הדרושה וכתוצאה מכך רמת הסידן בדם יורדת מתחת לתחום הנורמאלי הדרוש לפעילות תקינה של מערכות הגוף. מערכות הגוף הנפגעות ממחסור בסידן הן מערכת שרירי השלד, מערכת החיסון, שרירים חלקים הדרושים לפעילות מערכות רבות כגון: מערכת העיכול,  מערכת הרבייה, הלב וכלי הדם .


ע"מ לעזור למערכת להתמודד בהצלחה עם השינוי החד בדרישות לסידן ניתן לבצע מספר פעולות :
1. פעילות קלציטרופית - מתן מזון דל בסידן לפני ההמלטה אשר יעודד את המערכת לפעול גם בזמן בו אין דרישות גבוהות לסידן.  אפשרות נוספת היא ע"י אנאלוגים לוויטמין D פעיל.
2. שיפור הספיגה הפאסיבית -  מתן של תוספי סידן מייד עם ההמלטה.
3. שיפור פעילות ההורמונים באיברי המטרה -  מתן של מלחים אניונים שמטרתם להחמיץ את דם הפרה. בצורה זו משפרים את פעילות הקולטן ל PTH באיבר המטרה.
4. ישנן עוד מספר אפשרויות אולם הן אינן בשימוש מסחרי.

 

בעדרי חלב רבים בעולם נעשה שימוש במלחים אניוינים בעיקר לנוכח סל המזונות באותן המדינות. שימוש זה כרוך במספר בעיות :
1. המלחים פוגעים בטעימות המנה ועלולים לגרום לעליה בשכיחות מחלות מטבוליות עקב ירידה בצריכת המזון.
2. מכיוון שמבכירות לא סובלות מהתופעה של קדחת חלב מומלץ לא לתת להן מנות המבוססות על מלחים אניונים.
3. עלות כספית גבוהה.
4. השימוש במלחים מסובך מבחינה טכנית יחסית לשיטת ההזנה המקובלת בארץ כיום.
5. עקב הדיוק הנדרש השיטה מתאימה בעיקר למשקים גדולים בעלי מספר ראשים רב.

 

עדרי החלב בישראל נוהגים לנטר אך ורק את ממדי התופעה הקלינית. הדעה המקובלת בישראל היא שממדי התופעה הקלינית מייצגים את ממדי התופעה התת קלינית ומכיוון שאירועי התופעה הקלינית נמוכים במרבית המשקים אין צורך להיכנס למשטר הזנה מסובך ויקר. ההסבר הפיסיולוגי הנפוץ התומך בדעה זו טמון בסל המזונות בו אנו משתמשים. מרבית המזונות בארץ המשמשים למנת היובש עניים בקטיוניים ובנוסף, קל לתת מנות דלות בסידן מאחר ואין שימוש בקטניות במנת היבשות.
בעולם כיום מקובל לחשוב כי התופעה הקלינית מהווה את "קצה הקרחון". בארה"ב בעיקר אולם גם באירופה נהוג לנטר עדרים למידת השכיחות של ההיפוקלצמיה התת קלינית ובחלק מהעדרים הסובלים מאחוזים גבוהים של התופעה התת קלינית מקובל לתת הזנה של מלחים אניונים.

 

מטרת העבודה וייחודו של המחקר:
ניתן לומר כי בארץ עד היום הוערכה השליטה במאזן המינרלים בפרות סביב מועד ההמלטה ע"פ שיעורי קדחות חלב קליניות בלבד. ניתוח של אירועי תחלואה במשקים שונים הוביל אותנו למחשבה כי לרמות הסידן בהמלטה יש השפעה על אירועי מחלות ההמלטה גם באותם משקים בהם רמות קדחת החלב הקלינית נורמאליות. בבדיקות שערכנו באותם משקים נמצא כי ההיפוקלצמיה התת קלינית קיימת גם בארץ ישראל באחוזים לא מבוטלים. אנו באים לבדוק האם בתנאי ההזנה בארץ להיפוקלצמיה תת קלינית שלאחר המלטה יש השפעה על שיעור מחלות המלטה, מדדי פוריות, מדדי חלב והישרדות פרות.


1. השערת האפס - שיעור מחלות המלטה, מדדי פוריות, מדדי חלב והישרדות פרות אינם שונים בין פרות עם היפוקלצמיה תת קלינית לבין פרות נורמוקלצמיות. 
1.1. היפוקלצמיה תת קלינית נקבעת כאשר רמת סידן מתוקנת בדם נמוכה מ 7.5 מ"ג/ד"ל.


במידה והשערת האפס תתקבל ניתן יהיה לומר כי לרמות הסידן בהמלטה (בניכוי התחלואה הקלינית) אין השפעה על שיעור מחלות המלטה, מדדי פוריות, מדדי חלב והישרדות פרות. במידה ותידחה השערת האפס יהיה צורך לבדוק את הכדאיות הכלכלית שבהכנסת המלחים למנת היובש הישראלית. הנחת העבודה במקרה הזה היא כי ע"י שיפור מאזן המינרלים סביב מועד ההמלטה ניתן יהיה להוריד את שיעור מחלות ההמלטה, לדבר הזה יש השפעה ישירה על מדדי פוריות ומדדי חלב. שיפור המדדים הללו יוביל לעליה ברווחיות הרפת כתוצאה מהגדלת ההכנסות הצפויות מחלב הורדת ההוצאות הכרוכות בטיפול הרפואי במחלות ההמלטה ובעיות הפוריות.


שיטות וחומרים
במהלך העבודה התבצעו שני ניסויים. בראשון נבדק המועד המיטבי לדיגום רמות סידן בדם פרות לאחר ההמלטה. נמצא חלון הזמן בו רמות הסידן במרבית הפרות מגיע לרמה הנמוכה ביותר. בניסןי השני נבדק הקשר שבין רמות הסידן לפרמטרים שצויינו.

ניסוי הקדמי לקביעת מועד לקיחת הדם בניסוי הראשי:
1. לצורך הבדיקה נלקחו 15 פרות.
2. פרות הניסוי הן מתחלובה 3 ומעלה מגזע הולשטיין בלבד.
3. הקזת דמים התבצעה מרגע ההמלטה (זנב מורם, הפרשות, רביצה ולחיצות) ועד 48 שעות לאחר סוף שלב שני (יציאת הוולד).
4. דמים נלקחו במרווחים של 4 שעות מווריד/עורק זנב עד 24 שעות ופעם נוספת 48 שעות לאחר ההמלטה
5. רמות סידן כללי ואלבומין נקבעו במכון הוטרינרי ע"ש קימרון
6. רמת הסידן בדם נקבעה ע"פ נוסחת התיקון ע"פ אלבומין
Corrected Calcium = Measured Calcium (mg/dl) – Albumin (g/dl) + 3.5


7. דגשים
7.1. מכיוון שהתבצעו מספר הקזות דם מאותו אזור הקפדנו על ניקוי יסודי טרם החדרת המחט וכן הפעלת לחץ בנקודת הדקירה לאחר ההקזה למשך מספר שניות ע"מ למנוע היווצרות של המטומות.
7.2. במידה והפרה סבלה מקדחת חלב קלינית הדורשת טיפול בצענו את הדיגום לפני הטיפול בסידן.
7.3. גישה חופשית לבליל חולבות טרי מיד לאחר ההמלטה.
7.4. הדמים סורכזו והסרום הופרד חצי שעה לאחר הקזת הדם והוקפא עד להעברה למכון.


ניסוי ראשי
1. פרות הניסוי הן מתחלובה שנייה ומעלה.
2. מועד לקיחת הדם ביחס להמלטה היה בין 8-20 שעות לאחר ההמלטה כפי שנמצא בניסוי ההקדמי.
3. הדמים עברו סרכוז לא יאוחר מ 24 שעות ממועד לקיחתם.
4. בדיקות שנעשו הן רמת סידן כללי, רמת אלבומין, זרחן, מגנזיום כולסטרול.
5. הבדיקות נערכו במכון הוטרינרי ע"ש קימרון
6. בדיקה שגרתית התבצעה בין ימים 6-9 שלאחר המלטה ע"י הרופא המטפל. במהלך הבדיקה התבצעו הפעולות  הבאות:
6.1. מתן שיפוט גופני לכל הפרות.
6.2. בדיקת אברי מין.
6.3. שתן נבדק לאצטואצטט בעזרת keto stick של באייר.
6.4. כל מחלה טופלה ע"פ הפרוטוקול המקובל במשק והוכנסה לניסוי.

 

ניתוח סטטיסטי
1. נתונים
מסד הנתונים כלל ערכים סרולוגים שונים מ 636 פרות. לשתי פרות היו רשומות כפולות ורק הראשונה שבהן נכללה בניתוח (634 רשומות תקפות, פרה אחת ללא נתוני המלטה). ל 16 פרות היה אירוע של קדחת חלב (617 פרות ללא קדחת חלב). לניתוח מדדי פוריות היו נתונים מ 585 פרות (32 פרות קיבלו קוד אי הזרעה או יצאו לפני (תוצאה של) הזרעה ראשונה.
2. סטטיסטיקה תיאורית
בוצעה תחילה על מנת לראות את ההתפלגות של המשתנים השונים.
3. קשרים חד משתניים
נבחנו קשרים חד משתניים בין היפוקלצמיה תת קלינית כפי שהוגדרה לבין משתני תוצא בעלי עניין. במידה והיינו מזהים קשרים בעלי מובהקות סטטיסטית של 0.15 ופחות מזה בשלב זה, משתנים אלו היו נכנסים למודל רב משתני. הקשרים שנבחנו הם:
1. הקשר בין רמת הסידן בדם לאחר ההמלטה ושיעורי מחלות ההמלטה השונים ומדדי פוריות.
1.1. מחלות המלטה כללו: דלקת רחם, קטוזיס, עצירת שליה ותמותת וולדות.
1.2. מדדי פוריות כללו: הסיכון להתעבר עד 180 יום, שיעור חוסר תאנה והתעברות מהזרעה ראשונה.
4. ניתוח רב משתני
מכיוון שלא נמצאו קשרים ברמת מובהקות סטטיסטית p<0.15 בניתוח הנ"ל, לא בוצע ניתוח רב משתני עבור מחלות המלטה ומדדי פוריות.


תנובת החלב מודלה במודל מרגינאלי למדידות חוזרת. המשתנה "משק" נכנס כ fixed effect. מבנה הקורלאציה למטריצת השאריות (R) היה אוטורגרסיבי (AR(1), SAS 9.1). מספר תחלובה נכנס למודל בקטגוריות הבאות: תחלובה שניה (מקודד par_4=4), תחלובה שלישית (מקודד par_4=1), תחלובה רביעית (מקודד par_4=2) ותחלובה חמישית ומעלה (מקודד par_4=3). עוד נכנסו למודל המלטות קיץ (המלטות יוני עד ספטמבר כולל), קטגוריית סת"ס (פחות מ 100,000, 100,000-200,000, 200,001-400,000 ומעל 400,000), מספר שקילת החלב, דלקת רחם והיפוקלצמיה תת-קלינית. האינטראקציה מספר שקילת חלב∗מספר תחלובה לא הייתה מובהקת ועל כן לא נכנסה למודל. השקילות החוזרות של אותה הפרה נלקחו כאמור בחשבון. מכיוון שההשפעה של היפוקלצמיה תת-קלינית על תנובת החלב הייתה תלויה במספר השקילה, הוכנסה האינטראקציה בין השניים. על סמך המודל הנ"ל אומדו ממוצעי הריבועים הפחותים לאפקט היפוקלצמיה תת-קלינית וכך נבנה בעצם גרף מספר 1.
 
עיקרי התוצאות שהתקבלו
בניסוי ההקדמי נמצא כי המועד המיטבי לדיגום של רמות סידן נמוכות בסרום הוא 8-20 שעות לאחר ההמלטה.
לא נמצא קשר בין היפוקלצמיה תת-קלינית לבין עצירת שליה, דלקת רחם, קטוזיס ותמותת וולדות תוך 24 שעות.
לא נמצא קשר בין היפוקלצמיה תת-קלינית לשיעור התעברות מהזרעה ראשונה, ייחום בלתי נצפה, שחלות לא פעילות או התעברות מצטברת עד 180 יום.
נמצא שפרות "היפוקלצמיות" נתנו יותר חלב בשש השקילות הראשונות שלהן, למרות שההבדלים בעלי מובהקות סטטיסטית רק בשתי השקילות הראשונות (השלישית גבולית). ההבדלים הם 3.17, 2.71 ו 1.90 ק"ג לשקילה הראשונה, שניה ושלישית, בהתאמה (ראה גרף מספר 1).


גרף מספר 1 – תנובת חלב בפרות נורמליות ופרות היפוקלצמיות


דיון ומסקנות
לפרות שסבלו מהיפוקלצמיה תת קלינית לא היו שיעורים גבוהים יותר של מחלות המלטה או ביצועי פוריות גרועים יותר בהשוואה לפרות הנורמליות. נתונים אלו אינם מתישבים עם הדיעה הרווחת ופרסומים שמצאנו אולם, אנו רואים לנכון לציין את העובדה כי מרבית הידע בתחום זה מתבסס על שתי עבודות מדעיות של החוקרים Massey 1993 ו Curtis 1983. מדובר בעבודות שלא בדקו את השפעת התופעה התת קלינית בלבד על כל מחלות ההמלטה ולכן ניתן לומר כי למיטב ידיעתנו ההשלכות של התופעה התת קלינית טרם נבדקו.
מנגנוני ההגנה של הפרה כנגד זיהומים בגוף וברירית הרחם כוללים בנוסף למערכת החיסון גם מנגנונים נוספים כגון התכווצויות טובלוצרוויקליות של הרחם. מנגנונים אלו ממשיכים לפעול מספר ימים לאחר ההמלטה ולכן אנו מעריכים כי לאותו פרק זמן קצר (מספר שעות בלבד) בו הפרה סובלת מהיפוקלצמיה תת קלינית אין השפעה על התבססות חיידקים ודלקת של הרירית שכן זיהום של רירית הרחם ע"י חיידקים צואתיים מתחיל במועד ההמלטה אולם נמשך עד למספר ימים לאחר ההמלטה. 
תנובות החלב של פרות היפוקלצמיות היו גבוהות יותר והבדל זה בא לידי ביטוי בעיקר בתחילת התחלובה. אנו מעריכים כי אוכלוסיית ההיפוקלצמיות היא כנראה אוכלוסייה של פרות גבוהות תנובה אשר הסתגלו למצב של קלציום נמוך יותר בסרום לאחר ההמלטה. הסתגלות זו מתבטאת בכך שבריאותן (לפחות ע"פ המדדים שנבדקו) ופוריותן לא נפגעו.
לאור תוצאות הניסוי הנ"ל אנו מעריכים כי במדינת ישראל באותם משקים בהם שיעור קדחות החלב הקליניות נמצא בגדר הנורמה אין הצדקה להכנסת השימוש במלחים אניוניים. יחד עם זאת ישנם מספר משקים במדינת ישראל הסובלים משיעורי קדחות חלב גבוהים למרות מנות הכנה דלות בסידן ויתכן כי במשקים הללו ישנה הצדקה לבחינה של מלחים אניוניים.

 

אנו רוצים להודות לקרן המדען הראשי, למועצת החלב ולכל מי שהיה שותף במימון ובעבודה במחקר זה.

 


 רשימת ספרות


1. Bradford P. S. Bovine  parturient paresis. 2002.
In: Large animal internal medicine.
Third edition, Eds. Merchant T. pp. 1248-1252.
2. Curtis, C. R., H. N. Erb, C. J. Sniffen, R. D. Smith, P. A. Powers, M. C. Smith, M. E. White, R. B. Hillman, and E. J. Pearson. 1983.
Association of parturient hypocalcemia with eight periparturient disorders in Holstein cows.
JAVMA 183:559.
3. Goff J. P. and R. L. Horst. 1997.
Physiological Changes at Parturition and Their Relationship to Metabolic Disorders.
J. Dairy Sci. 80: 1260-1268.
4. Goff J. P, J. A. Harp and J. R. Thurston. 1990.
Effects of Preventing Periparturient Hypocalcemia in Cows by Parathyroid Hormone Administration on Hematology, Conglutinin, Immunoglobulin, and Shedding of Staphylococcus aureus in Milk.
J. Dairy Sci. 73:2103-2111
5. Horst, R. L., J. P. Goff, T. A. Reinhardt, and D. R. Buxton. 1997.
Strategies for preventing milk fever in dairy cattle.
J. Dairy Sci. 80:1269-1280.
6. Horst R. L., J. P. Goff, and T. A. Reinhardt. 1994.
Calcium and Vitamin D Metabolism in the Dairy Cow.
J. Dairy Sci. 77:1936-1951.
7. Moore S. J., M. J. Vandehaar, B. K. Sharma, T. E. Pilbeam, D. K.    Beede, H. F. Bucholtz, J. S. Liesman, R.  L. Horst and J. P. Goff. 2000.
Effects of altering dietary Cation-Anion difference on calcium and energy metabolism in peripartum cows
J. Dairy Sci. 83:2095-2104.
8. Massey C. D. 1993.
Hypocalcemia at parturition as a risk factor for left displacement of the abomasum in dairy cows.
JAVMA. 203:82-853.
9. National Research Council. 2001. 7th rev. ed.
Natl. Acad. Sci., Washington, DC.
Nutrient Requirements of Dairy Cows.
10. Roche J. R., J. Morton and E. S. Kolver. 2002.
Sulfur and chlorine play a non- acid base role in periparturient calcium homeostasis. J. dairy Sci. 85:3444-3453.
 

לכל המבזקים....
office@milk.org.il פקס: 972-3-9564766 טל: 972-3-9564750 דרך החורש 4 , ת"ד 97, יהוד 5647003
מופעל באמצעות מעוף - מגוון אפקט