דוח מסכם לתוכנית מחקר: 668-0054-05

 

בחינת יעילות טיפולי קטוזיס בבקר לחלב בישראל

 

שא"ג שניר מאיה1, טלי בדולח – אברם1, קורן אורי1, 2, גשן תמיר∗1, 2.

1 בית הספר לרפואה וטרינרית ע"ש קורט, האוניברסיטה העברים ירושלים

2 החקלאית

 

 

תקציר

קטוזיס היא מחלה מטבולית נפוצה בפרות לחלב סביב ובעיקר לאחר ההמלטה. המחלה נגרמת כתוצאה ממאזן אנרגיה שלילי, הנובע מעליה מהירה בצרכים האנרגטיים לשם ייצור חלב בהשוואה לעליה בצריכת המזון. הפיצוי על חוסר האנרגיה מגיע מפירוק שומנים, ניודם לכבד ושימוש בהם להפקת אנרגיה. בקטוזיס, עקב חוסר באוקסאלואצטט נוצרת פגיעה ביעילות החמצון של השומן, דבר המתבטא בעליה ברמת גופי קטו בדם, חלב ובשתן. ההסטוריה והסימנים הקליניים האופייניים לפרות חולות הינם ירידה בתנובת חלב, ירידה בתאבון, ירידה במשקל ודכאון. ההפסדים הכספיים עקב המחלה נובעים מעלויות הטיפול ומפגיעה ביצרנות הפרה המבוטאת בירידה בייצור חלב ופגיעה בפוריות.

העקרונות החשובים לטיפול מוצלח בקטוזיס הם: העלאת רמות גלוקוז בדם ובעקבותיו גם  אינסולין, חידוש מלאי האוקסאלואצטט לשם יעול החימצון של חומצות השומן בכבד במקביל לירידת קצב ייצור גופי קטו, והעלאת זמינות חומרי מוצא גלוקוגנים במזון, ובעיקר חומצה פרופיונית, ועל-ידי כך עלייה ביצור גלוקוז דרך גלוקונאוגנזה. מטרות אלו מושגות ע"י אפשרויות טיפול שונות: מתן עירוי תוך ורידי של תמיסת דקסטרוז, הגמעה בפרופילן גליקול (או חומרים אחרים שיכולים להוות חומר מוצא לגלוקונאוגנזה) פעם ביום למשך שלושה ימים ומתן של קורטיקוסטרואידים. כיום אין בארץ פרוטוקול טיפול אחיד ומוסכם שנבדק ונמצא יעיל יותר מאחרים והטיפולים השונים הנהוגים מבוססים על שילובים שונים של אפשרויות הטיפול הקיימות.

מטרת העבודה הנה השוואת יעילות שילובים של הטיפולים השונים הנהוגים בארץ והשפעתם על החלמה, פוריות ותנובת חלב וחלב מושווה מחיר מתוקנות ל-305 יום. הניסוי התבצע במשך שנה בין החודשים יולי 2005 ליולי 2006 בחמש רפתות באיזור האמבולטורי של בית הספר לרפואה וטרינרית על שם קורט, והמטופלות ע"י רופאי "החקלאית". סה"כ נכללו בניסוי 1847 פרות שנחלקו ל-3 קבוצות עיקריות: פרות בריאות, פרות עם קטוזיס קל ופרות עם קטוזיס חמור. פרות עם קטוזיס קל הוגדרו כפרות עם רמות אצטואצטאט בשתן של בין 1 ל-4 מילימול/ליטר והן הוגמעו בפרופילן גליקול. קטוזיס חמור הוגדר כהמצאות אצטואצטאט בשתן ברמה של 4 מילימול/ליטר או מעל לרמה זו . נמצאו 115 פרות שסבלו קטוזיס חמור,  והן חולקו לארבע קבוצות טיפול עפ"י מס' כוויה (זוגי או אי-זוגי) ורפת. טיפול הביקורת כלל את שלוש האפשרויות: עירוי ורידי של 500 מ"ל דקסטרוז 50%, הזרקה תוך שרירית של 10 מ"ל דקסאמתזון והגמעה בפרופילן גליקול פעם ביום למשך שלושה ימים. טיפול מס' 2 כלל עירוי דקסטרוז וזריקה של דקסאמתזון, טיפול מס' 3 כלל עירוי דקסטרוז והגמעה בפרופילן גליקול וטיפול מס' 4 כלל זריקת דקסאמתזון והגמעה בפרופילן גליקול. החלמה הוגדרה כהיעדר אצטואצטאט בשתן בביקור עוקב של הרופא.

נמצא קשר מובהק (P<0.05) סטטיסטית בין הטיפול להחלמה. הטיפולים היעילים ביותר, ללא הבדל מובהק ביניהם, היו  טיפול הביקורת, וטיפולים מס' 2 ו-4 שכללו מתן של דקסאמתזון. הטיפול שכלל עירוי דקסטרוז והגמעה בפרופילן גליקול נפל בהחלמה באופן מובהק בהשוואה לטיפול הביקורת (OR=0.039 P=0.004). התוצאות מצביעות על היתרון שבהכללת קורטיקוסטרואידים בטיפול הניתן לפרה הסובלת מקטוזיס.

לא נמצאו הבדלים קבוצת הפרות הבריאות, קבוצת הפרות עם הקטוזיס הקל וקבוצות הפרות בטיפולים השונים מבחינת מדדי הפוריות הבאים: שיעור התעברות בהזרעה ראשונה, שיעור הפרות הריקות 150 ימים מהמלטה, חוסר תאנה, חוסר פעילות שחלתית, ימי ריק וקצב התעברות בניתוח שרידה. עם זאת, בעבודה זו לא נכללה קבוצת ביקורת ללא טיפול, ונזקי קטוזיס שאינו מטופל מבחינת הפוריות לא נבדקו. ידוע ומקובל בספרות העולמית כי קטוזיס פוגע בפוריות הנמדדת כנ"ל ללא טיפול. ממצא מעניין שהתקבל הוא הפגיעה באופן מובהק סטטיסטית בסיכויי ההתעברות בהזרעה ראשונה, ובסיכון להפוך לקשות התעברות של הפרות עם הקטוזיס הקל בהשוואה לפרות הבריאות. ייתכן שממצא זה מצביע על הצורך לשנות את הטיפול בקטוזיס קל .

בבדיקת השפעת הטיפולים על תנובת חלב וחמ"מ מתוקנות 305 יום (בתקנון להשפעות משק, מספר תחלובה, עונה, דלקות רחם, עצירת שליה וחוסר תאנה) לא נמצאו הבדלים בין קבוצת הפרות הבריאות, החולות והקטוזיס הקל. נמצאה השפעה מובהקת של הטיפול על תנובת חלב אך לא על חלב מושווה מחיר, כאשר תנובת החלב הגבוהה ביותר נמדדה בקבוצה שקיבלה את טיפול הביקורת, והנמוכה ביותר בקבוצת טיפול מס' 3. ההבדל בין הקבוצות היה 1,070 ק"ג חלב לתחלובה. גם הבדל זה מצביע על חשיבות השימוש בקורטיקוסטרואידים כחלק מהטיפול בקטוזיס. תוצאה זו יכולה להצביע על יעילות הטיפולים שמנעו הפחתת תנובת חלב של הפרות החולות.

לסיכום נראה כי הטיפול העדיף צריך לכלול קורטיקוסטרואידים בשילוב עם מתן גלוקוז תוך ורידי ו/או הגמעת פרופילן גליקול מבחינת החלמת הפרה.

 

מבוא

קטוזיס היא מחלה מטבולית נפוצה בפרות לחלב המופיעה בעיקר בסמיכות להמלטה, ונגרמת ממאזן אנרגיה שלילי הנובע מעליה מהירה בצרכים האנרגטיים יחד עם עליה מתונה בצריכת המזון (1,2). כתוצאה מכך מתקיים פירוק של שומנים, ניודם לכבד והפקת אנרגיה מהם. בפרות החולות בקטוזיס, חוסר באוקסאלואצטט פוגע בחמצון של השומן, דבר המתבטא בעליה ברמת גופי קטו בדם, חלב ובשתן (1,2,4). ההסטוריה והסימנים הקליניים האופייניים לפרות חולות הינם ירידה בתנובת חלב, ירידה בתאבון (העדפת מזון גס ואפילו קש), ירידה במשקל ודכאון (1,2,3,5). יתכנו סימנים עיצביים חולפים. השינויים המאפיינים את המחלה מבחינת פתולוגיה קלינית כוללים  קטונמיה, קטונוריה, היפוגליצמיה ורמות נמוכות של גליקוגן בכבד (3). תתכן עליה קלה באנזימי כבד וירידה במבחני תפקוד כבד, ספירת תאים לבנים משתנה, שעשויה לשקף את הסטרס עקב התהליך המחלתי הראשוני, או פגיעה בתפקוד מערכת החיסון כפי שנראה במחקרים עדכניים. רמות סידן ומגנזיום עשויות להיות מעט נמוכות בחיות אנורקטיות ורמות האינסולין בפלסמה עולות בהתחלה אך יורדות עם המשך הירידה בצריכת מזון (1).
 ההפסדים הכספיים עקב המחלה נובעים מעלויות הטיפול ומפגיעה ביצרנות הפרה המבוטאת בירידה בייצור חלב המגיעה לכדי 25% מתנובת הפרה (6) ופגיעה בפוריות המתבטאת בהארכת תקופת הריק והגדלת מספר הזרעות להתעברות (7).

היארעות התחלואה הממוצעת בקטוזיס בישראל הוא 7.5% ו – 13.1% במבכירות ופרות בהתאמה (8). נתונים אלו דומים למקובל בספרות (1,2) אך יתכנו משקים בעייתים עם היארעות קטוזיס גבוהה יותר. מרבית המקרים מופעים בשבועות הראשונים לאחר ההמלטה (1,2) ושכיחות המחלה קטנה עם ההתקדמות בתחלובה.

 העקרונות החשובים לטיפול מוצלח בקטוזיס הם: העלאת רמות גלוקוז בדם ובעקבותיו גם  אינסולין, חידוש מלאי האוקסאלואצטט לשם יעול החימצון של חומצות השומן בכבד במקביל לירידת קצב ייצור גופי קטו, והעלאת זמינות חומרי מוצא גלוקוגנים במזון, ובעיקר חומצה פרופיונית, ועל-ידי כך עלייה ביצור גלוקוז דרך גלוקונאוגנזה.

מטרות אלו מושגות ע"י אפשרויות טיפול שונות: מתן עירוי תוך ורידי של תמיסת דקסטרוז, הגמעה בפרופילן גליקול (או חומרים אחרים שיכולים להוות חומר מוצא לגלוקונאוגנזה) פעם ביום למשך שלושה ימים ומתן של קורטיקוסטרואידים. קיימות אפשרויות טיפול נוספות, כהזרקת אינסולין (1,2,9), הוספת ויטאמינים שונים ומינראלי קורט (1,9) שאינם מקובלים בשגרה בישראל. כיום אין בארץ פרוטוקול טיפול אחיד ומוסכם שנבדק ונמצא יעיל יותר מאחרים והטיפולים השונים הנהוגים מבוססים על שילובים שונים של הזרקת דקסטרוז לוריד, הזרקת סטרואידים והגמעה בחומרי מוצא לגלוקונאוגנזה.

 

מטרת העבודה היא בחינת יעילות צרופים שונים של הטיפולים המקובלים בשדה לפי המדדים הבאים :

החלמה – כפי שמתבטאת בהיעדר גופי קטו בשתן בביקור העוקב לאחר הטיפול.

פוריות – השפעת הטיפולים על שיעורי התעברות בהזרעה ראשונה, שיעור קשות התעברות, מספר ימי ריק, חוסר תאנה , חוסר פעילות שחלתית  ושיעורי הרות לאורך התחלובה.

תנובת חלב וחלב מושווה מחיר (חמ"מ) – סיכום ייצור חלב וחמ"מ בתחלובה הנוכחית (תחלובה מתוקנת 305 ימים) בהשוואה בין קבוצות הטיפול, ובינן לבין הפרות הבריאות.

 

חומרים ושיטות

בעלי  חיים

הניסוי התבצע בחמישה משקי חלב משותפים במשך שנה (בין התאריכים 16.7.2005 ל-15.7.2006).  פרות חולות הוגדרו כפרות שהוגשו לבדיקת רופא ואשר בבדיקת שתן נמצאה רמת אצטואצטאט השווה או גדולה מ-4 מילימול/ליטר. המדידה נעשתה ע"י שימוש במקלון לבדיקת שתן קטוסטיקס® (באייר, גרמניה).

קטוזיס קל הוגדר כרמות אצטואצטאט בשתן של 1.5-4 מילימול/ליטר. פרות אלו קיבלו טיפול רק בפרופילן גליקול.

 

הפרות החולות חולקו אקראית לקבוצת טיפול או ביקורת עפ"י מס' כוויה, זוגי או אי-זוגי, עפ"י הפירוט הבא:

 

טיפול

החומרים בהם נעשה שימוש לטיפולים הם:

דקסאמתזון - דקסאפורט ®, דקסאמטאזון פניל פרופיונאט 2 מ"ג/מ"ל, דקסאמטאזון סודיום פוספאט 1 מ"ג/מ"ל. יצרן: אינטרווט, הולנד.

דקסטרוז 50% , 500 מ"ל. יצרן: טבע מדיקל, אשדוד, ישראל

פרופילן גליקול , דורוט, ישראל.

 

ניתוח סטטיסטי

לצורך הניתוח הסטטיסטי הפרות חולקו ל- 6 קבוצות ניסוי לפי:

פרות בריאות.

פרות עם קטוזיס קל.

פרות עם קטוזיס חמור– מחולקות ל-4 תתי-קבוצות:

ביקורת (טיפול 1) –        תמיסת דקסטרוז 50%, 500 מ"ל במתן תוך ורידי בבולוס.

                                  דקסאמתזון, 30 מ"ג (10 מ"ל) במתן תוך שרירי.

                                  פרופילן גליקול, 500 מ"ל בהגמעה, פעם ביום במשך 3 ימים.

 

ב.  טיפול 2 –                 תמיסת דקסטרוז 50%, 500 מ"ל במתן תוך ורידי בבולוס.

                                   דקסאמתזון, 30 מ"ג (10 מ"ל) במתן תוך שרירי.

ג. טיפול 3 –                  תמיסת דקסטרוז 50%, 500 מ"ל במתן תוך ורידי בבולוס.

                                   פרופילן גליקול, 500 מ"ל בהגמעה, פעם ביום במשך 3 ימים.

ד. טיפול 4 -                   דקסאמתזון, 30 מ"ג (10 מ"ל) במתן תוך שרירי.

                                   פרופילן גליקול, 500 מ"ל בהגמעה, פעם ביום במשך 3 ימים.

 

 

החלמה נחשבה כחוסר המצאות גופי קטו בשתן בבדיקת רופא חוזרת (3-4 ימים מבדיקה ראשונה) לאחר טיפול יחיד. פרות שלא החלימו לאחר טיפול יחיד נחשבו כ"לא מחלימות", קיבלו את הטיפול המלא, ונתוניהן לא שימשו לניתוחי חלב ופוריות.

פרות אשר סבלו מהיסט קיבה לשמאל לא נכללו בניתוחי פוריות ותנובת חלב, אך נכללו בניתוחי החלמה.

קובץ המלטות הופק מתוכנת ניהול העדר שבמשקי הניסוי (נעה). נתוני תנובת החלב נלקחו מנתוני ספר העדר. מנתונים אלו יוצר בסיס הנתונים בתוכנת excel שכלל את נתוני ההמלטה, תחלואה לאחר ההמלטה, מדדי פוריות ונתוני ביקורות החלב. מסד הנתונים הנ"ל הועבר לתוכנת SPSS לשם ביצוע הניתוח הסטטיסטי.

בשלב ראשון נבדקו קשרים חד גורמיים בין משתנים בלתי תלויים (עונה, היסט קיבה [רק במודל ההחלמה], תאומים, הפלות, דלקת רחם, עצירת שליה, חוסר תאנה וחוסר פעילות שחלתית) העלולים להוות ערפלנים ובין המשתנים התלויים. הבחינה נעשתה על ידי שימוש במבחני t ו - 2χ למשתנים רציפים ודיכוטומיים בהתאמה. משתנים שנמצאו מובהקים ברמת מובהקות של P<=0.25 הוכנסו לניתוח הרב גורמי. הניתוח הרב גורמי נעשה ברגרסיה לינארית או לוגיסטית למשתנים רציפים ודיכוטומיים בהתאמה. בשלב ראשון נכללו בניתוח כל המשתנים שנמצאו בעלי קשר חד גורמי מובהק עם המשתנה התלוי. משתנים שנכללו במודל הסופי היו משתנים בעלי מובהקות של P<=0.1. משתני התחלובה והמשק נכפו בכל מקרה על המודלים הסופיים, ללא בחינת השפעתם ברמה החד גורמית. במודלים הסופיים חושבו יחסי סיכון המייצגים את השפעות המשתנים שנמצאו כמובהקים.

ניתוח שיעור ההרות כפונקציה של ימים בתחלובה בוצע ע"י ניתוח השרדות מסוג קפלן-מאייר. השפעת הטיפול על תנובות חלב וחמ"מ נותחה ע"י רגרסיה לינארית רב גורמית באופן דומה למתואר לעיל.

 

תוצאות

סטטיסטיקה תיאורית

מספר הפרות בקבוצות השונות ושיעורי  התחלואה בקטוזיס מוצגים בטבלה מס.1 .

 

טבלה מס' 1 - חלוקת הפרות לקבוצות.

 

בטבלה 2 מוצגת התפלגות היארעות קטוזיס ב דרגות החומרה השונות לפי המשתנים שנבחנו במודלים החד גורמיים.  גרף מס' 1 מציג את אירועי התחלואה כתלות במרחק מההמלטה. סה"כ הארעות תחלואה בקטוזיס (קל וחמור) היה 12.3% (228 פרות) כאשר חצי מזה היו ארועי קטוזיס קל וחצי קטוזיס חמור (טבלה מס' 2).  רוב מקרי הקטוזיס אובחנו ב-6 ימים ראשונים מהמלטה (59.6%) כאשר 90.4% מהמקרים אובחנו ב-16 ימים ראשונים מהמלטה (גרף מס' 1). 14 פרות אובחנו להיסט קיבה לשמאל (LDA) (0.8%), רובן תוך שבוע מאבחנת הקטוזיס (78.6%). רוב הפרות שסבלו מהיסט הקיבה האמיתית סבלו מקטוזיס חמור. 3 פרות עם היסט קיבה לא סבלו כלל מקטוזיס.

 

טבלה מס' 2 – סטטיסטיקה תיאורית, כלל הפרות, חלוקה לפי מצב בריאותי∗

 

גרף מס' 1 – מועד אבחון קטוזיס בתחלובה

 

התפלגות הפרות בקבוצת הטיפול השונות לפי המשתנים השונים ותנובות החלב בקבוצות השונות מוצגים בטבלאות 3 ו- 4.

 

טבלה מס' 3- סטטיסטיקה תיאורית של מקרי קטוזיס חמור בתקופת הניסוי.

 

טבלה מס' 4 - תנובת חלב בקבוצות הטיפול השונות

 

החלמה

115 הפרות שסבלו מקטוזיס חמור וטופלו נכללו במודל.

 

גרף מס' 2 – שיעורי ההחלמה בקבוצות הטיפול השונות

 

a, b - הבדל מובהק בין קבוצות הטיפול (P<0.05).

 

המשתנה היחיד שנמצאו כבעל קשר מובהק להחלמה בבדיקת קשר חד גורמי היה היסט קיבה לשמאל (למרות שמספר הפרות שסבלו מהיסט קיבה היה קטן (N=8)). המודל הרב גורמי הסופי מוצג בטבלה 5. במודל הרב גורמי נכללו, כאמור, גם משתני משק ותחלובה, בנוסף להיסט קיבה ולטיפול. משתנה התחלובה לא נמצא כבעל השפעה מובהקת על ההחלמה והוצא על ידי התוכנה מהמודל (Step wise). סיכויי ההחלמה הושפעו ביותר מהיסט קיבה. גם לטיפול נמצאה השפעה מובהקת,   במודל הרב גורמי נמצא כי המשתנה בעל ההשפעה הרבה ביותר על סיכויי ההחלמה מקטוזיס חמור הוא היסט קיבה ואחריו הטיפול. משתנה התחלובה הוצא מהמודל (Step wise) על ידי התוכנה עקב חוסר השפעה (טבלה מס' 5).

 

טבלה מס' 5 –  מודל לוגיסטי רב גורמי לבחינת קשר בין טיפול להחלמה

 

כפי שעולה מהניתוח, קיים הבדל מובהק בסיכויי ההחלמה בין הטיפולים השונים. הפרות שטופלו בטיפול 3, הכולל מתן דקסטרוז תוך ורידי והגמעה בפרופילן גליקול בלבד, נפלו באופן מובהק בסיכויי ההחלמה מטיפול הביקורת (O.R.=0.039, P=0.04ׂ). שאר הטיפולים לא נבדלו זה מזה בסיכויי ההחלמה.  מודלים נפרדים המשווים כל טיפול לטיפול הביקורת בנפרד נערכו (מידע לא מוצג). גם במודלים אלו נמצא הבדל מובהק רק בטיפול 3, שנפל בצורה מובהקת מטיפול הביקורת (P<0.001).

שיעורי ההחלמה מטיפול 2 היו דומים לשיעורי ההחלמה מטיפול 3 (גרף 2), אך לא נמצא הבדל מובהק בסיכויי ההחלמה במודלים השונים. קבוצת טיפול 2 כללה רק 10 מקרים, הקבוצה הקטנה ביותר, וייתכן שמיעוט המקרים בקבוצה זו מיסך את סיכויי ההחלמה האמיתיים מטיפול 2, הזרקת דקסטרוז תוך ורידית ודקסאמתזון תוך שרירית.

נמצא כי פרה הסובלת מהיסט הקיבה האמיתית היא בעלת סיכויי החלמה מקטוזיס נמוכים פי 25 בהשוואה לפרה ללא היסט קיבה. גם לרפת היתה השפעה מובהקת על ההחלמה, כאשר ברפת ג' סיכויי ההחלמה היו גבוהים פי 12.052 (P=0.032), בעוד ברפת ב' סיכוי ההחלמה נטו להיות נמוכים (O.R.=0.116, P=0.07) משאר הרפתות שלא נבדלו בסיכויי ההחלמה מרפת היחוס, רפת ד'.

 

פוריות

בששת המודלים בהם נותחה הפוריות (התעברות בהזרעה ראשונה, שיעור ריקות ב- 150 ימים בתחלובה, ימי ריק, חוסר תאנה, חוסר פעילות שחלתית וניתוח השרדות של שיעור ההרות כמרחק מהמלטה) לא נכללו 14 הפרות עם היסט קיבה. במודלים אלו חולקו הפרות ל- 6 קבוצות : בריאות, קטוזיס קל וקטוזיס חמור לפי 4 קבוצות טיפול.

 

חוסר תאנה

המשתנים שנכללו במודל הרב גורמי בנוסף למשק ותחלובה, היו עונת ההמלטה, דלקת רחם והפלות.

במודל לא נמצא הבדל בסיכון לחוסר תאנה בין קבוצות הטיפול השונות. השפעה מובהקת נמצא למשק, העונה והפלה. פרות שהמליטו בקיץ היו בעלות סיכון נמוך יותר לסבול מחוסר תאנה (P<0.001, OR=0.7). וכן נמצא כי פרות שהפילו והוזרעו שוב סבלוו פחות מחוסר תאנה (P=0.036, OR=0.109).

 

חוסר פעילות שחלתית

לא נמצא הבדל בין  קבוצות הטיפול בסיכון לסבול מחוסר פעילות שחלתית. נמצאו השפעות מובהקות למשק ולעונה, כאשר לפרות שהמליטו בחורף סיכון קטן יותר לחוסר פעילות שחלתית ((P=0.002 ,OR=0.596).

 

התעברות בהזרעה ראשונה

דלקת רחם וחוסר תאנה נמצאו כבעלי קשר מובהק במודל חד גורמי ונכנסו לניתוח הרב גורמי בנוסף למשתני המשק והתחלובה (טבלה 6).  לא נמצא הבדל מובהק בין קבוצות הטיפול ובינן לבין הפרות הבריאות בהתעברות בהזרעה ראשונה. קבוצת הפרות שסבלה מקטוזיב קל הייתה בעלת סיכויי התעברות נמוכים פי 1.6 מהפרות הבריאות בהזרעה הראשונה. (OR=0.391, P=0.089).

נמצאה השפעה מובהקת למספר התחלובה – פרות מתחלובה שלישית ומעלה היו בעלות סיכויי התעברות בהזרעה ראשונה הנמוכים פי 1.45 (O.R=0.687, P=0.002) מהמבכירות שלא נבדלו באופן מובהק מהפרות בתחלובה שניה.

פרות שסבלו מייחו ם בלתי נצפה היו בעלות סיכויי התעברות גבוהים מהפרות התקינות באופן מובהק (OR=1.369, P=0.003), ופרות שסבלו מדלקת רחם נטו להתעבר פחות טוב מהפרות הבריאות (P=0.057,OR=0.796 ).

 

טבלה מס' 6 – מודל לוגיסטי רב גורמי – המשתנים המשפיעים על התעברות בהזרעה ראשונה.

 

שיעור קשות התעברות

פרות קשות התעברות הוגדרו כפרות שלא התעברו עד 150 ימים לאחר ההמלטה. תאומים, הפלה, עצירת שליה, חוסר תאנה וחוסר פעילות שחלתית נמצאו בעלי קשר מובהק ונכנסו למודל הרב גורמי יחד עם משתני המשק ומספר התחלובה.

לא נמצא הבדל מובהק בשיעור קשות ההתעברות בין קבוצות הטיפול השונות. עם זאת, לפרות בקבוצת הקטוזיס הקל היתה נטיה גדולה יותר בהשוואה לפרות הבריאות (P=0.053, OR=1.514) להפוך לקשות התעברות.

גם למספר התחלובה, חוסר תאנה וחוסר פעילות שחלתית נמצאה השפעה מובהקת על שיעור קשות ההתעברות. פרות שהוגשו לרופא בגין ייחום בלתי נצפה הפכו פחות לקשות התעברות ((P<0.001, OR=0.636) בעוד הפרות שסבלו מחוסר פעילות שחלתית היו בסיכון גבוה יותר להפוך לקשות התעברות (P=0.003, OR=1.8).

 

טבלה מס' 7 – מודל לוגיסטי רב גורמי – המשתנים המשפיעים על שיעור קשות התעברות

 

 ימי ריק הקשר בין ימי ריק לבין הטיפול נבדק ברגרסיה לינארית רב-גורמית. פרות שהתעברו מאוחר מ-200 ימים בתחלובה קיבלו ערך של 200 ימי ריק. המשתנים שנמצאו כמשפיעים באופן מובהק על ימי ריק הינם: רפת, תחלובה, דלקת רחם, עצירת שליה, חוסר תאנה וחוסר פעילות שחלתית. במודל הרב גורמי לא נמצא הבדל מובהק בין הקבוצות – פרות בריאות, קטוזיס קל או קטוזיס חמור לבין ימי ריק . המודל נמצא כמסביר רק 8% מהשונות של  המשתנה התלוי (R2=0.081).

 

קצב התעברות

קצב ההתעברות של הפרות נותח במודל השרדות בשיטת קפלן – מאייר (גרף מס' 3). במודל נבדקה התעברות  עד 200 ימים בתחלובה, כאשר פרות שהתעברו ביום 200 לתחלובה נחשבו כריקות.

קבוצות הטיפול השונות, הפרות הבריאות והפרות עם הקטוזיס הקל לא נבדלו באופן מובהק בקצב ההתעברות. נמצאה השפעה מובהקת לחוסר פעילות שחלתית (פרות שסבלו מחוסר פעילות שחלתית התעברו בקצב איטי יותר, P=0.001), חוסר תאנה (פרות שהוגשו לבדיקת חוסר תאנה התעברו בקצב מהיר יותר P<0.001) ולמספר התחלובה, כאשר פרות מתחלובה שלישית או יותר התעברו בקצב איטי יותר מפרות בתחלובה שניה או פרות בתחלובה ראשונה שלא נבדלו בקצב ההתעברות (P<0.001).

 

גרף מס' 3 – שיעור הרות בקבוצות השונות עם ההתקדמות בתחלובה

 

 

חלב

תנובת חלב מתוקנת 305 ימים

נכללו 1678 תחלובות בניתוח הסטטיסטי.  תנובות החלב והחלב מושווה המחיר (חמ"מ) בקבוצות השונות מפורטות בטבלאות 2 ו-4. המשתנים שנמצאו כמשפיעים במובהק על תנובת חלב 305 יום במודל החד גורמי הינם: רפת, תחלובה, עונה, דלקת רחם, עצירת שליה, תאומים, חוסר תאנה וחוסר פעילות שחלתית. במודל הרב גורמי שכלל את המצב הבריאותי של הפרה (בריאה, קטוזיס קל וקטוזיס חמור), משתני חוסר פעילות שחלתית והמלטת תאומים נמצאו כלא משפיעים וכנ"ל המצב הבריאותי של הפרה (P=0.226). המודל נמצא כמסביר 18% מהשונות בתנובת חלב (R2=0.181). במודל רב גורמי שבדק את הטיפול כמשתנה הבלתי תלוי נמצא קשר מובהק בין טיפול לתנובת חלב מתוקנת 305 יום (P=0.022) והמודל נמצא כמסביר טוב יותר את תנובת החלב (R2=0.329) (טבלה מס' 8). במבחן Scheffe נמצא כי שתי קבוצות הטיפול שתרמו ביותר להבדל בין הקבוצות השונות הינן קבוצת הביקורת, בה נמדדו תנובות החלב הגבוהות ביותר וקבוצת טיפול מס' 3 (עירוי דקסטרוז והגמעה בפרופילן גליקול) בה נמדדה התנובה הנמוכה ביותר (טבלה מס' 4). ניתן לראות כי ההבדל בתנובת החלב בין שתי קבוצות אלה הינו 1,070 ק"ג חלב לתחלובה לטובת קבוצת הביקורת (P<0.05) (טבלה מס' 9).

 

טבלה מס' 8 – מודל לינארי רב-גורמי - הקשר בין טיפול לתנובת חלב

 

טבלה מס' 9 – מבחן Scheffe להשוואה בין קבוצות הטיפול

 


תנובת חלב מושווה מחיר (חמ"מ) מתוקנת 305 ימים

המשתנים שנמצאו כמשפיעים באופן מובהק על תנובת חמ"מ 305 יום במודל החד גורמי הינם: רפת, תחלובה, עונה, דלקת רחם, תאומים, חוסר תאנה וחוסר פעילות שחלתית.  במודל הרב גורמי משתני חוסר פעילות שחלתית והמלטת תאומים לא נמצאו מובהקים והוסרו מהמודל. לא נמצא קשו מובהק בין קבוצות הטיפול ותנובת חמ"מ וכן לא נמצא הבדל בין קבוצות הטיפול לבין עצמן. במודל הרב גורמי שבדק קשר בין טיפול לחמ"מ המשתנים היחידים שנמצאו כמשפיעים באופן מובהק היו הרפת (P=0.017) וחוסר תאנה (P=0.057).


דיון

הארעות קטוזיס ברפתות שנבדקו הינה 12.3%, נתון שמתאים לכתוב בספרות (1, 2, 10).

בארץ נהוגים היום מספר פרוטוקולי טיפול בקטוזיס, כשרובם מבוססים על אחד או יותר מהטיפולים המוזכרים לעיל, בשילובים שונים. המטרה הראשונה של העבודה היתה לבדוק האם קיים קשר בין טיפול להחלמה, ומהו הטיפול היעיל ביותר.

בניסוי זה לא נבדקה יעילות טיפולים יחידניים (בחומר אחד) בקטוזיס מאחר והטיפול בשדה מבוסס על ידע שהצטבר בשנים האחרונות התומך בכך שיעילות של טיפולים שונים משולבים עולה על יעילות טיפול בודד (6, 10). המחקרים השונים שנעשו עד היום בתחום הגיעו למסקנות שונות לגבי מהו הטיפול היעיל ביותר לקטוזיס – שילוב של כל הטיפולים או שילובים של חלקם (1, 5, 6, 11, 12, 13, 14) אולם אין הסכמה בין החוקרים.

נמצא קשר מובהק בין טיפול להחלמה, ללא הבדל בין טיפול הביקורת המלא, הכולל שילוב של הגמעה בפרופילן גליקול, עירוי דקסטרוז ומתן תוך שרירי של דקסאמתזון, לבין שני טיפולים אחרים אשר כוללים הזרקה של דקסאמתזון, אחד בשילוב עם עירוי דקסטרוז (טיפול 2) והשני בשילוב עם הגמעה בפרופילן גליקול (טיפול 4). הטיפול שלא כלל מתן דקסאמתזון נפל באופן מובהק מטיפול הביקורת. מכאן ששילוב דקסאמתזון בטפול בקטוזיס משפר סיכויי החלמה. יש לזכור כי טיפול 2, הזרקת דקסטרוז ודקסאמתזון, בוצע רק ב- 10 פרות.

כבר ב-1966 נמצא כי הטיפול בגלוקוקורטיקואידים (דקסאמתזון או פלומתזון), עם או בלי אינסולין, משפר החלמה של פרות מקטוזיס מבחינת פרמטרים קליניים וביוכימיים (חזרה של תאבון, ירידה בדכאון, ירידה ברמות NEFA בדם, עליה ברמות גלוקוז, צורך בפחות ביקורי רופא) לעומת קבוצת ביקורת לא מטופלת (14).            במספר ניסויים על פרות בריאות בשלבים שונים בתחלובה נמצאה השפעה חיובית של מתן קורטיקוסטרואידים שונים על רמת הגלוקוז בפלסמה לטווחי זמן של בין 24 שעות למספר ימים כתלות בסוג הגלוקוקורטיקואיד (10,15,16,17). גלוקוקורטיקואידים מעודדים פרוטאוליזיס ועיכוב קליטת גלוקוז ברקמות שריר ולכן מספקים פרה-קורסורים גלוקונאוגנים ומעודדים את קצב הגלוקונאוגנזה (6).

בהתחשב בהיבט יעילות הטיפול ביחד עם עלותו, יש לזכור כי מתן עירוי דקסטרוז ע"י הוטרינר הנה פעולה הדורשת זמן ומיומנות רבים יותר מהגמעה בפרופילן גליקול, פעולה המבוצעת ע"י הרפתן. כאמור, ההשפעה של דקסטרוז היא קצרת טווח ואילו הגמעה בפרופילן מספקת את דרישות הגלוקוז של הפרה לאורך זמן רב יותר (נהוג להגמיע פעם ביום במשך 3 ימים) וע"י כך להפחית את התהליך הקטוגני בכבד.  הגמעה בפרופילן גליקול נחשבת יעילה במיוחד בהורדת רמות חומצות שומן בלתי נדיפות ו-BHBA (6).

הממצאים בעבודה זו מתאימים לממצאים קודמים בדבר יתרון השימוש בגלוקוקורטיקואידים לטיפול יעיל בקטוזיס, אולם מחדשים בכך שמצאו כי טיפול המשלב זריקה של גלוקוקורטיקואידים, עירוי של דקסטרוז והגמעה בפרופילן גליקול אינו עדיף באופן מובהק מטיפולים הכוללים שני חומרים בלבד, כל עוד אחד מהם הוא דקסאמתזון.

לפי הספרות, פרות המפתחות קטוזיס סובלות מפגיעה בביצועי פוריות וירידה בייצור חלב.  הפגיעה בפוריות מתבטאת בשיעורי התעברות בהזרעה ראשונה נמוכים, יחס הזרעות להתעברות גבוה, והתארכות ימי הריק (2, 9, 18).  הפרות עם הקטוזיס החמור בניסוי זה טופלו ולא נמצא הבדל בין הטיפולים במניעת האפקט השלילי של הקטוזיס. עם זאת, קבוצת הפרות עם הקטוזיס החלש סבלה מסיכון נמוך להתעבר בהזרעה ראשונה, ומסיכוי גבוה להפוך לקשות התעברות.

קטוזיס קליני מתואר כפוגע בתנובת חלב בפרות (2, 6, 17, 19, 20). נמצאה השפעה מובהקת של הטיפול על תנובת חלב מתוקנת (305 ימים) (אם כי לא על תנובת חמ"מ), כאשר הטיפול היעיל ביותר הוא טיפול הביקורת הכולל את שלושת הטיפולים והטיפול הפחות יעיל הוא טיפול מס' 3 (דקסטרוז ופרופילן גליקול), בדומה למודל ההחלמה. ההפרש בין שני הטיפולים עמד על 1,070 ק"ג חלב בתחלובה. כמו בהשפעה על ההחלמה, נראה כי שילוב עם דקסאמתזון מביא לתוצאות היעילות ביותר.

הדפוס של אבדן תנובת חלב עשוי להיות חשוב בהערכת ההשפעה של הירידה בתנובת חלב משום שמחלות מסויימות במהלך התחלובה עשויות להיות קשורות לתנובת חלב גבוהה, והירידה בתנובת החלב בעטיין עשויה להיות רבה, אך להתרחש רק לאורך פרק זמן קצר. התזמון בין הופעת המחלה ואובדן החלב בתחלובה חשובה, כאשר התחלואה בקטוזיס קשורה עם ירידה בשיא תנובת החלב ואבדן חלב גם לפני וגם אחרי הטיפול (21). בעבודה זו הושוו תנובות חלב/חמ"מ מתוקנת ב-305 יום בין קבוצת הפרות המטופלות לבריאות. פרות גבוהות תנובה נוטות לחלות יותר בקטוזיס, והתחלואה בקטוזיס נפוצה יותר קרוב להמלטה, כך שתקופת התחלובה המושפעת ביותר מהמחלה היא התקופה הסמוכה להמלטה. בדיקת הבדלים בתנובה בתחלובה שלמה בלבד עשויה ליצור את הרושם המוטעה כי המחלה אינה משפיעה על תנובת החלב ולמסך את הפגיעה בייצור חלב הנובעת מהמחלה. ממחקרים קודמים ידוע כי הפסדי החלב כתוצאה מקטוזיס מתרחשים בפרק זמן של כשבועיים לפני ועד מס' שבועות אחרי זיהוי אירוע התחלואה וכי ניתן להחמיץ את השפעת המחלה על תנובת חלב אם בודקים ייצור חלב בתחלובה שלמה (19, 20, 21). יתכן וחוסר ההבדל המובהק בין הטיפולים בהשפעתם על תנובות החלב נובע מכך שהנתון שהיה בידנו הוא תנובות חלב וחמ"מ מתוקנות. על מנת להעריך השפעה מדוייקת יותר של הטיפול על ייצור החלב בפרות החולות בקטוזיס יש לבדוק את ייצור החלב בתחילת התחלובה ועד הגעה לשיא חלב.

נקודה חשובה בדיון בקביעת הטיפול המיטבי בקטוזיס בפרות חלב בישראל, היא השאריתיות בחלב של החומרים המשמשים לטיפול. לדקסאפורט, התכשיר בו נעשה שימוש בעבודה זו, שאריתיות המצריכה הפרדה ומניעת שיווק של החלב לצריכת בני אדם למשך שישה ימים מהשימוש האחרון. למרות האמור לעיל, אין מערכת ניטור ואכיפה של הימצאות חומרים שאינם חומרים מעכבים בחלב, וברפתות החלב, נכון לזמן כתיבת שורות אלו לא מקפידים על הפרדת חלב מפרות שטופלו בתכשיר זה. יחד עם זאת, עקב הפעילות הארוכה של התכשיר, שחלקה נובע ממסיסות גבוהה של דקסמתזון פניל פרופיונאט בשומן, יש לבדוק מהי רמת הדקסאמתזון בחלב של פרות מטופלות בנפרד ובטנק החלב בעדר, ולהשוותה ל-MRL (Maximum residue limit) המותר. בעת שנעשה נסיון לשלוח חלב מפרות מטופלות למכון הוטרינרי לשם קביעת רמות דקסאמתזון בחלב, התקבלה התשובה שלא ניתן בעת הזו לבצע את הבדיקה המבוקשת ויש מקום לבדיקת סוגיה זו בעתיד.

 


ספרות :

 

1.       Smith, B. P.: Large Animal Internal Medicine, Mosby, Saint Louis, 2001.

Baird, G. D.: Primary ketosis in the high-producing dairy cow: clinical and subclinical disorders, treatment, prevention and outlook. J. Dairy Sci. 65:1-10, 1982.

  1. Blood, D. C. and Radostits, O. M.: Veterinary medicine: a textbook of the diseases of cattle, sheep, pigs, goats and horses. Bailliere Tindall, London, 1989.
  2. Hayirli, A.: The role of exogenous insulin in the complex of hepatic lipidosis and ketosis associated with insulin resistance phenomenon in postpartum dairy cattle. Vet. Res. Com. 30:749-774, 2006.
  3. Andrews, A. H., Bovine medicine: diseases and husbandry of cattle. Blackwell, Oxford, 2003.
  4. Seifi, H. A., LeBlanc, S. J., Vernooy, E., Leslie, K. E. and Duffield, T. F.: Effect of Isoflupredone acetate with or without insulin on energy metabolism, reproduction, milk production, and health in dairy cows in early lactation. J. Dairy Sci. 90:4181-4191, 2007.
  5. Roch, J. F.: The effect of nutritional management of the dairy cow on reproductive efficiency. Anim. Reprod. Sci. 96: 282-296, 2006.
  6. שנתון החקלאית, 2007, דו"ח מנהל מחלק בריאות עדר לאסיפה השנתית, הוצאת "החקלאית".
  7. Duffield, T. treatment of clinical ketosis. The North American veterinary conference. Florida, 2006.
  8. Shpigel, N. Y., Chen, R., Avidar, Y. and Bogin, E.: Use of corticosteroids alone or combined with glucose to treat ketosis in dairy cows. JAVMA. 208: 1702-1705, 1996.
  9. Hamada, T., Ishii, T. and Taguchi, S.: 3 changes of spontaneously ketotic cows before and four hours after administration of glucose, xylitol, 1,2-propanediol, or magnesium propionate. J. Dairy sci. 65:1509-1513, 1982.
  10. Braun, K. R., Bergman, E. N. and Albert, T. F.: Effects of various synthetic glucocorticoids on milk production and 3 glucose and ketone body concentrations in normal and ketotic cows. JAVMA. 157:941-946, 1970.
  11. Herdt, T. H. and Every, R. S.: Therapy of diseases of ruminant intermediary metabolism. Vet. clin. N. Am. – food A. 8:91-106, 1992.
  12. Robertson, J.: The evaluation of results from a therapeutic trial on bovine ketosis. JAVMA. 149:1620-1623, 1966.
  13. Coffer, N. J., Frank, N., Elliot, S. B., Young, C. D. and Van Amstel, S. R.: Effects of dexamethasone and isoflupredone acetate on plasma potassium concentrations and other biochemical measurements in dairy cows in early lactation. AJVR. 67:1244-1251, 2006.
  14. Andersson, L. and Olsson, T.: The effect of two glucocorticoids on plasma glucose and milk production in healthy cows and the therapeutic effect in ketosis. Nord. Net. Med. 36:13-18, 1984.
  15. Hertmann, P. E. and Kronfeld, D. S.: Mammary blood flow and glucose uptake in lactating cows given dexamethasone. J. Dairy Sci. 56:896-902, 1971.
  16. Gillund, P., Reksen, O., Gröhn, Y. T. and Karlberg, K.: Body condition related to ketosis and reproductive performance in Norwegian dairy cows. J. Dairy Sci. 84:1390-1396, 2001.
  17. Deluyker, H. A., Gay, J. M., Weaver, L. D. and Azari, A. S.: Change of milk yield with clinical diseases for a high producing dairy herd. J. Dairy Sci. 74:436-445, 1991.
  18. Detilleux, J. C., Gröhn, Y. T. and Quaas, R. L.: Effects of clinical ketosis on test day milk yields in Finnish ayrshire cattle. J. Dairy Sci. 77:3316-3323, 1994.
  19. Gröhn, Y. T., McDermott, J. J., Schukken, Y. H., Hertl, J. A. & Eicker, S. W.: Analysis of correlated continuous repeated observations: modelling the effect of ketosis on milk yield in dairy cows. Prev. Vet. Med. 39:137-153, 1999.
לכל המבזקים....
office@milk.org.il פקס: 972-3-9564766 טל: 972-3-9564750 דרך החורש 4 , ת"ד 97, יהוד 5647003
מופעל באמצעות מעוף - מגוון אפקט